我们细胞中的分子钟使我们的身体与黑夜和白天的循环同步，提示我们睡眠和醒来，并驱动我们生理学几乎每个方面的日常循环。研究生物钟分子机制的科学家现在已经确定了控制生物钟时间的关键事件。

这项新发现于18月20日发表在《分子细胞》杂志上，揭示了遗传性睡眠障碍患者(称为家族性高级睡眠阶段综合征(FASP))的分子相互作用的重要细节。这种综合症是由一种基因突变引起的，这种突变缩短了时钟的时间，使人们变得极端的“晨云雀”，因为他们的内部时钟以24小时的周期运行，而不是与我们星球的<>小时周期同步。

(资料图片)

“这就像永久性的时差，因为他们的内部时钟永远不会赶上日长，”通讯作者，加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学教授Carrie Partch说。“FASP突变是20年前发现的，我们知道它有巨大的影响，但我们不知道如何或为什么。

FASP突变影响一种称为周期的核心时钟蛋白，改变蛋白质结构中的单个氨基酸。这项新研究表明，这种变化如何破坏周期蛋白与激酶(酪蛋白激酶1)的相互作用，降低周期蛋白的稳定性并缩短时钟周期中的重要步骤。

第一作者Jonathan Philpott是UCSC帕奇实验室的博士后研究员，他解释说，激酶通过连接磷酸基团(称为磷酸化的过程)来调节周期，并且蛋白质有两个不同的部分可以做到这一点。“degron”区域的磷酸化标记周期蛋白进行降解，而FASP区域的磷酸化使其稳定。退化和稳定之间的平衡决定了时钟周期的长度，FASP突变使天平向周期退化和周期缩短倾斜。

“当你有这种FASP突变时，时钟会缩短大约四个小时，”菲尔波特说。

这项新研究的一个重要发现是磷酸化的FASP区域抑制激酶的活性。这种反馈抑制机制使Period能够有效地调节其自身的调节因子，减缓degron区域的磷酸化并延长周期。“我们需要这个暂停按钮来减缓原本非常快的生物化学，”帕奇说。

研究人员表明，这种抑制是由于磷酸化的FASP区域与激酶上的特定位点结合而产生的，该位点可能被药物靶向。

“我们可以开始将其视为一个可调系统，”菲尔波特说。“我们已经确定了激酶上可能具有靶向性的区域，以调整其在治疗应用中的活性。

Partch指出，大多数靶向激酶的药物通过阻断酶的活性位点起作用。“这基本上是一个关闭激酶活性的锤子，”她说。“但是随着这种激酶特有的新口袋的发现，我们可以针对这些口袋以更可控的方式调节其活性。

这不仅可以帮助患有家族性高级睡眠阶段综合症的人，还可以帮助那些睡眠周期因轮班工作、时差和现代世界的其他挑战而中断的人。

这项新研究中的另一个惊人发现是，即使磷酸化位点不同，周期蛋白对激酶的反馈抑制也发生在果蝇中。

“事实证明，1970年发现的果蝇中的短周期突变体与人类的短周期FASP突变相同，”Partch说。“这种机制可能在整个多细胞动物的进化过程中一直存在。它已经扎根了这么长时间的事实表明，它是使地球上的生物钟具有24小时周期的基础。

Partch和Philpott表示，他们与其他机构的多个实验室的合作使他们能够超越实验观察，从各种角度研究时钟机制。该研究包括使用核磁共振波谱、分子动力学模拟和基因工程人类细胞系，以及表征人类和果蝇中的相同分子机制。“这是一个了不起的合作团队，”帕奇说。